Monica Bellucci rozpoczęła studia w Perugii i w tym czasie zaczęła się jej kariera. Studiowała prawo i na pierwszym roku rozpoczęła karierę modelki, aby móc opłacić czesne. W 1988 zapisała się do Elite Model Management i przeniosła do Mediolanu. Została szybko zauważona przez jednego z fotografów domu mody Dolce & Gabbana, gdzie stała się jedną z głównych modelek tej marki. Porzuciła studia, aby poświęcić się karierze.
W 1990 roku zagrała swoją pierwszą rolę w filmie "
Życie u boku dzieci" produkcji włoskiej. Z serialu szybko trafiła do filmu "
La Riffa", w którym z kolei zauważył ją
Francis Ford Coppola. W jego "
Drakuli" zagrała małą rólkę, jednakże wystarczyła ona za podwaliny przyszłej kariery. Po kolejnych europejskich produkcjach - m.in. "
Apartament", za który otrzymała nominację do nagrody Cezara dla najbardziej obiecującej aktorki, przyszła rola w filmie "
Podejrzany" u boku
Gene'a Hackmana i
Morgana Freemana - niemała nobilitacja dla mało znanej aktorki.
W międzyczasie związała się z
Vincentem Casselem, późniejszym mężem, którego poznała na planie filmu "
Doberman". Po roli w "
Podejrzanym" Monica zagrała w "
Malenie"
Giuseppe Tornatore, którą zyskała sobie uznanie krytyków. Rola została napisana specjalnie z myślą o niej. Ma za sobą role w "
Asteriksie i Obeliksie: Misji Kleopatra", "
Nieodwracalne" (jest to jeden z wielu filmów Moniki nakręconych z mężem
Vincentem), "
Łzy słońca" z
Bruce'em Willisem, "
Pasji" - film
Mela Gibsona opowiadający o ostatnich chwilach życia Chrystusa, gdzie Monica wcieliła się w rolę Marii Magdaleny.
Hollywood jednak stanęło przed Bellucci otworem dopiero za sprawą długo oczekiwanych sequeli "
Matrixa", gdzie Monica gra złowieszczy program Matrixa - Persefonę, która wiedzie na pokuszenie wszystkich bohaterów. Za sprawą Matrixów Monica zadebiutowała również na ekranach komputerów, w grze "
Enter The Matrix" w której znalazły się nakręcone na potrzeby tej produkcji ujęcia min. właśnie z Monicą. Mimo swojego "szturmu" na fabrykę snów, Monica wciąż podkreśla swoje przywiązanie do kina europejskiego.